近幾年細(xì)胞基因治� (Cell and Gene Therapy, CGT)在癌�、代謝類疾病、退行性疾病以及先天遺傳性疾病等治療方面取得了突破性成�,也是現(xiàn)在最火熱的治療技�(shù)之一,國家也陸續(xù)出臺多項(xiàng)政策促�(jìn)CGT的�(jìn)步發(fā)��2020�5月,國家�(fā)改委印發(fā)�“十四�”生物�(jīng)�(jì)�(fā)展規(guī)劃》,在第(�)部分“加快提升生物技�(shù)�(chuàng)新能�”�“開展前沿生物技�(shù)�(chuàng)�”中提到:�(fā)展基因診�、干�(xì)胞治�、免疫細(xì)胞治療等新技�(shù),強(qiáng)化產(chǎn)�(xué)研用�(xié)同聯(lián)�,加快相�(guān)技�(shù)�(chǎn)品轉(zhuǎn)化和臨床�(yīng)�,推動形成再生醫(yī)�(xué)和精�(zhǔn)�(yī)�(xué)治療新模��
一、細(xì)胞基因治療技�(shù)分類
�(xì)胞治療:指利用患者自身或供者來源的�(xì)�,經(jīng)過體外分離純�、培�(yǎng)�(kuò)增、活化或基因修飾、基因編輯等操作,再回輸?shù)交颊唧w�(nèi),從而達(dá)到治療疾病的治療方式。從�(xì)胞類型上區(qū)�,細(xì)胞治療主要可分為免疫�(xì)胞治�、干�(xì)胞治療和其它體細(xì)胞治��
基因治療:基因治療是一種利用基因載體將外源的正?;蚧蛴兄委熥饔玫幕�?qū)氚�?xì)�,或用具有正常功能的基因置換/增補(bǔ)患者體�(nèi)有缺陷的基因,從而達(dá)到治療疾病的方法。從載體形式上區(qū)�,基因治療相�(guān)技�(shù)可分為病毒載體編輯技�(shù)和非病毒載體的編輯技�(shù)�
�1:CGT技�(shù)分類(來源:沙利文分析)
�、動物來源原輔料在CGT中的安全性問�
2010年葛蘭素史克公司(GSK)生產(chǎn)的輪狀病毒(Rotavirus,RV)疫苗 Rotarix 中被檢測出I型豬圓環(huán)病毒(Porcine circovirus,PCV)的DNA片段[1],不久FDA�(fā)布消息稱� Rotarix 中檢出了外源性病毒成�,因此,建議暫時停止使用該疫��該事件引�(fā)了人們對動物源性原材料可能會給生物制藥帶來�(yán)重的安全隱患的思��
CGT生產(chǎn)過程如細(xì)胞培�(yǎng)、細(xì)胞庫開發(fā)等階段中會用到一些動物源的原輔料,比如血�(人源)、人血白蛋�(人源)、胎牛血�(牛源)以及胰酶(豬源)�,因此可能存在將一些動物源性的病毒因子引入到終�(chǎn)品的�(fēng)�,而這些動物源性病毒因子最終可能會隨著CGT藥品一同被輸送至患者體�(nèi),從而引�(fā)相關(guān)的傳染性疾�。這些動物源性的病毒因子除了給患者造成身體損害,也給CGT生產(chǎn)企業(yè)造成巨大壓力和經(jīng)�(jì)損失,因?yàn)镃GT�(chǎn)品生�(chǎn)的各個階段都需要做�(yán)格的病毒檢測,這些檢測既是CGT行業(yè)�(zhì)量控制的重要指標(biāo),同時也給生�(chǎn)企業(yè)增加了生�(chǎn)成本�
2020版中國藥典中�(qiáng)�(diào)�“對于不同�(fēng)險級別原材料的質(zhì)量控���(yīng)充分考慮來源于動物(或人)的生物原材料可能帶來的外源因子污染的安全性風(fēng)���對于高風(fēng)險等級的原材�,應(yīng)在產(chǎn)品研�(fā)的早期評價使用這些原材料的必要�,并尋找其他替代物或替代來源�”[2]
另有多個CGT相關(guān)行業(yè)技�(shù)指導(dǎo)原則特別指出在CGT生產(chǎn)過程中應(yīng)盡可能避免使用動物源性原輔料�
�1. CGT相關(guān)行業(yè)技�(shù)指導(dǎo)原則中對動物源原輔料的要�
�(fā)布時� |
�(fā)布機(jī)�(gòu) |
技�(shù)指導(dǎo)名稱 |
具體要求�(nèi)� |
2015 |
CDE |
《干�(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指�(dǎo)原則》(試行�[3] |
除特殊情況外��(yīng)盡可能避免在干細(xì)胞培�(yǎng)過程中使用人源或動物源性血�,不得使用同種異體人血清或血漿�如必須使用動物血�,應(yīng)確保其無特定動物源性病毒污染。嚴(yán)禁使用海綿體狀腦病流行區(qū)來源的牛血�。應(yīng)�(jié)合體�(nèi)和體外方法,根據(jù)每一�(xì)胞制劑的特性�(jìn)行人源及動物源性特定致病因子的檢測。如使用過牛血�,須�(jìn)行牛源特定病毒的檢測;如使用胰酶等豬源材�,應(yīng)至少檢測豬源�(xì)小病�;如胚胎干細(xì)胞和iPS�(xì)胞在制備過程中使用動物源性滋�(yǎng)�(xì)胞,需�(jìn)行細(xì)胞來源相�(guān)特定動物源性病毒的全面檢測。另外還�(yīng)檢測逆轉(zhuǎn)錄病毒� |
2017 |
CDE |
《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技�(shù)指導(dǎo)原則》(試行�[4] |
�(xì)胞培�(yǎng)過程�,應(yīng)盡量避免使用動物或人來源的物�(zhì),比如應(yīng)盡量避免血清的使用,若必須使用血�,需要提供相�(guān)的研究資料說明使用的必要性和合理�;嚴(yán)禁使用疫病流行區(qū)來源的動物血�;不得使用未�(jīng)過安全性驗(yàn)證的血清� |
2023 |
CDE |
《腺相關(guān)病毒載體類體�(nèi)基因治療�(chǎn)品臨床試�(yàn)申請藥學(xué)研究與評價技�(shù)指導(dǎo)原則》(試行�[5] |
原材料和輔料的質(zhì)量控制可參照《中國藥典》通則“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控�”的相�(guān)要求,質(zhì)控策略應(yīng)與其�(fēng)險相��如有可能,應(yīng)盡量避免使用動物源或人源性原材料。如需使用,需提供相關(guān)的必要性和合理性證明,并制定相�(yīng)的風(fēng)險控制措�� |
CGT制品生產(chǎn)過程�(fù)雜而精�(xì),任何關(guān)鍵步驟的�(xì)微變化均可能引起終產(chǎn)品性能的改�,而動物源原輔料除了存在外源性病毒風(fēng)險之�,還存在來源多樣、成分復(fù)雜、批間差控制難度大等問題,這些對CGT制品的質(zhì)量、穩(wěn)定性以及安全性都會造成影響。因此,動物源性也是CGT�(jiān)管申報存在的主要問題之一。這也�(dǎo)致無血�、無動物源性的原輔料也越來越被行業(yè)普遍接受�
�、植物源原輔料在CGT研發(fā)與生�(chǎn)中的�(yōu)�
禾元生物依托自己的專利技�(shù)平臺—— 水稻胚乳�(xì)胞生物反�(yīng)器高效重組蛋白質(zhì)表達(dá)平臺(OryzHiExp)和重組蛋白純化技�(shù)平臺(OryzPur)開發(fā)了一系列適合CGT研發(fā)與生�(chǎn)的原輔料�
上述�(chǎn)品均不含有任何人或動物來源的成分,在CGT研發(fā)或生�(chǎn)中具有以下優(yōu)勢:
禾元生物植物源原輔料相較于動物源原輔料可以增加CGT�(chǎn)品批與批的質(zhì)量穩(wěn)定性,提高�(chǎn)品的安全�,以及更簡化的監(jiān)管途徑( Regulatory Friendly)!
參考文�(xiàn)�
[1] Victoria JG,Wang CL,Jones MS,et al. Viral nucleic acids in live-attenuated vaccines: detection of minority variants and anadventitious virus[J]. J Virol�2010
[2]《生物制品生�(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制》,2020版中國藥�
[3]《干�(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指�(dǎo)原則�(試行)
[4]《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技�(shù)指導(dǎo)原則�(試行)
[5]《腺相關(guān)病毒載體類體�(nèi)基因治療�(chǎn)品臨床試�(yàn)申請藥學(xué)研究與評價技�(shù)指導(dǎo)原則�(試行)