人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)是血漿中含量最多的蛋白�(zhì),是一種單體多�(jié)�(gòu)域大分子,其非糖基化的單鏈多肽包�585個氨基酸,分子量�66kD。在血漿中其濃度為42~55g/L,約占血漿總蛋白�60%?;?/font>HSA在人體中廣泛的分布以�多種生理功能�隨著生命科學(xué)研究的深�,分子生物學(xué)研究的興��HSA越來越多的生物活性功能被開發(fā)和利用,成為生物�(xué)研究�(guān)鍵性蛋白質(zhì)�
�1�HSA蛋白�(jié)�(gòu)示意�
HSA具有�(yōu)秀�配體�(jié)合能���為一些配體提供代謝修��降低潛在毒素毒�,為人體血漿提�抗氧化的能力�HSA具有親水��無免疫原��生物�容性好�化學(xué)性能�(wěn)��具有多種藥物�(jié)合位點等�(yōu)�,因�被認(rèn)為是一種非常理想的藥物載體�1��被廣泛應(yīng)用于小分子化�、多�、蛋�、核酸等多種治療藥物的遞��HSA既可通過與治療藥物共價結(jié)��非共��(jié)合或基因融合的方�載藥,也可以制備成納米粒子載�,并�HSA載藥體系具有可生物降解、非免疫原�、半衰期長等特點�近年�HSA越來越多的被研究用來作為各類藥物的載�,多種藥物類型已�(jīng)獲批上市�
�1已獲批上市的基于人血清白蛋白的藥物遞送系�(tǒng)(摘�陳重��2022[2]�
藥物名稱 |
研發(fā)�(jī)�(gòu) |
描述 |
適應(yīng)�或用� |
獲批時間 |
Levemir® �NN304� |
Novo Nordisk |
人胰島素-脂肪酸衍生物與體�(nèi)�HSA非共價結(jié)� |
1 型和2 型糖尿病 |
2004(EMA):2005(FDA) |
Abraxane® �ABI-007� |
Celgene�Abraxis Bioscience�Astrazeneca |
HSA�(jié)合型紫杉� |
�(zhuǎn)移性乳腺癌,非小細(xì)胞肺�,胰腺癌 |
2005(FDA) |
Vasovist® |
Beyer Schering |
HSA與釓非共價結(jié)� |
磁共振成�(MRI)造影� |
2008(FDA) |
Victoza® �Liraglutide� |
Novo Nordisk |
胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)-脂肪酸衍生物與體�(nèi)� HSA非共價結(jié)� |
2型糖尿病 |
2009(EMA):2010(FDA) |
Eperzan® �Albiglutide� |
GlaxoSmithKline |
GLP-1�HSA基因融合 |
2型糖尿病 |
2014(FDA) |
Tresiba® �NN1250� |
Novo Nordisk |
人胰島素-脂肪酸衍生物與體�(nèi)�HSA 非共價結(jié)� |
1型和2型糖尿病 |
2015(FDA) |
Idelvion |
CSL Behring GmbH
|
凝血因子�與重� HSA 基因融合 |
B 型血友病 |
2016(FDA);2020(EMA) |
Fyarro™ |
Aadi Bioscience |
HSA �(jié)合型雷帕霉素 |
血管周圍上皮樣�(xì)胞瘤 |
2021(FDA) |
在腫瘤的治療�,利�HSA載藥可以顯著提高腫瘤�(xì)胞中藥物的分布,提高藥物靶向�。此外,HSA還具有其��(yōu)��1�與藥物融合可延長肽類藥物的半衰期,減少用藥劑量和藥物副作用,減少患者用藥次�(shù)�2�提高黏蛋白的分泌�,用于滴眼液治療干眼��3�與膠原蛋白結(jié)合制成止血材料,不僅能�(jié)�、運(yùn)輸藥�,還使止血材料增加了修�(fù)組織功能的作��4�與聚乙二醇制成水凝膠,可用于外科手術(shù)中;5�與粒�(xì)胞集落刺激因子形成融合蛋白,可大大延長其半衰期�3-5��Ssu-Hsueh Tseng,�[6]就報道了一種白蛋白�干擾�β的融合蛋�,與抗原多肽HPVE7展現(xiàn)出優(yōu)秀的腫瘤生長抑制能��同時大大延長了藥物的在體�(nèi)�有效時間,達(dá)到長時間抑制腫瘤�(fā)育的作用(圖1��
�:TC-1腫瘤造模后不同抗腫瘤藥物處理情況下腫瘤體積增大情�
批間差大�人血白蛋白由人血漿經(jīng)乙醇沉淀獲得,會因為人種、地區(qū)、季節(jié)出現(xiàn)波動,批間差異比較大,不利于生產(chǎn)企業(yè)控制工藝條件�
長期處于供不�(yīng)求的狀�(tài)�中國是人口大國,對人血白蛋白的需求旺�,國�(nèi)人血白蛋白市場一直處于供不應(yīng)求的狀�(tài),據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)�(jù)顯示,國�(nèi)人血白蛋�60%以上依賴歐美國家�(jìn)�。受制于原料血漿供�(yīng),人血白蛋白優(yōu)先供�(yīng)臨床,采購需處方單且不能大批量采�,后期供�(yīng)不能保證�
潛在血液病毒風(fēng)險:人血白蛋白從人血液中提取,而人類血液中存在丙肝、乙�、艾滋病、梅毒和未知病毒等傳染性疾病的潛在�(fēng)�,歷史上曾出�(xiàn)多起病毒感染事件,雖然對原料血漿�(jìn)行相�(guān)病原體的篩查(一般檢� HIV�HBV�HCV、梅� 4 種病毒),但是不能保證所有的病毒都會從源頭上被檢測到,比如處于窗口期�HIV病毒篩查可能顯示陰�,另外可能存在一些未知病�,尤其是很多�(xì)小病毒都沒有檢測方法�
�(jiān)管嚴(yán)��世界各國藥品�(jiān)督管理機(jī)�(gòu)對于生產(chǎn)中使�動物�/人源�材料�(yán)格限制,CDE 在某行業(yè)指導(dǎo)原則中要求試劑中如使用人源性成分或動物源成�,需提供�(guān)于病毒或傳染性病原體感染以及免疫原性的�(fēng)險分析及控制措施的描述和驗證資料�國家法規(guī)引導(dǎo)行業(yè)用更安全的輔�并主張使用無人與動物來源組分原料�(jìn)行替��各地也紛紛出臺政策支持重組人血液制品研�(fā)(表2��
�2 中國血液制品行�(yè)相關(guān)政策
�(fā)布時� |
�(fā)布機(jī)�(gòu) |
政策名稱 |
政策�(nèi)� |
2016�4� |
吉林省人民政� |
《關(guān)于推�(jìn)�(yī)藥健康產(chǎn)品發(fā)展的實施意見� |
加大力度推�(jìn)中藥和生物藥原研�、生物藥和化受藥首仿藥等�(chuàng)新藥物的開發(fā)�重點支持注射用重組人血白蛋�單克隆抗體阿�(dá)不等“重磅大約”的創(chuàng)制與�(chǎn)�(yè)�。對注射用重組人血白蛋�、單克隆抗體阿達(dá)木等“重磅大藥”的創(chuàng)制與�(chǎn)�(yè)化,實現(xiàn)�(chǎn)�(yè)化后給予100-300萬元支持� |
2021�4� |
山西省人民政� |
《關(guān)于印�(fā)山西�“十四�”未來�(chǎn)�(yè)�(fā)展規(guī)劃的通知� |
加速發(fā)展包括人血白蛋白在�(nèi)的生物醫(yī)藥產(chǎn)�,促�(jìn)�(chǎn)品化、集聚化、國際化�(fā)� |
2021�11� |
江西省工�(yè)和信息化� |
《關(guān)于印�(fā)江西�“十四�”�(chǎn)�(yè)技�(shù)�(chuàng)新發(fā)展規(guī)劃的通知� |
將人血白蛋白列為生物醫(yī)藥產(chǎn)�(yè)科技的重點發(fā)展方向之一。聚焦傳承發(fā)展中�(yī)�、提升發(fā)展化�(xué)�、突破發(fā)展生物藥、創(chuàng)新發(fā)展醫(yī)療器�,加快建立創(chuàng)新驅(qū)動、結(jié)�(gòu)�(yōu)�、特色鮮明的�(yī)藥產(chǎn)�(yè)體系,形成以高品�(zhì)中醫(yī)�、化�(xué)�、生物醫(yī)�、醫(yī)療器械為支撐的醫(yī)藥產(chǎn)�(yè)大格局,促�(jìn)�(yī)藥產(chǎn)�(yè)與數(shù)字經(jīng)�(jì)融合�(fā)展� |
2021�11� |
河北省政府辦公廳 |
《關(guān)于印�(fā)河北省建�(shè)全國�(chǎn)�(yè)�(zhuǎn)型升級試驗區(qū)“十四�”�(guī)劃的通知� |
大力�(fā)展生物制�,加快發(fā)展針對重大疾病的坑體,疼�,蛋白及多肚笑生物藥��推動需求量大的重組人血白蛋白等品種�(chǎn)亞化,探索開展十�(xì)胞技木研�、廣品開�(fā)和醫(yī)�(xué)示范,形成一批現(xiàn)代微生物藥物、基因工程藥�、新型生物制劑等研發(fā)及產(chǎn)�(yè)化成�� |
2022�2� |
湖北省經(jīng)�(jì)和信息化� |
《關(guān)于印�(fā)湖北省醫(yī)藥產(chǎn)�(yè)“十四�”�(fā)展規(guī)劃的通知� |
圍繞新型冠狀病毒等新�(fā)或再�(xiàn)傳邊病防推動重控,加快構(gòu)建血液制品保障體��推動重組血液制品替代品的研�(fā)�(yīng)�,打造血液制品特色產(chǎn)�(yè)��重點�(fā)展人血白蛋�、靜注人免疫球蛋�(pH 4 )、破傷風(fēng)人免疫球蛋白、乙型肝炎人免疫球蛋�、狂犬病人免疫球蛋白�� |
2022�3� |
云南省人民政府辦公廳 |
《云南省“十四�”健康服務(wù)�(yè)�(fā)展規(guī)劃� |
加強(qiáng)�(chǎn)�(xué)研對接,支持引�(jìn)、建�(shè)企業(yè)血液制品研�(fā)生產(chǎn)基地,推動人血白蛋�、免疫球蛋白、凝血因子等血液制品產(chǎn)�(yè)�(chuàng)新發(fā)�。重點研�(fā)生產(chǎn)一批特殊醫(yī)�(xué)用途配方食�。打造面向南亞東南亞疫苗�(chǎn)�(yè)基地,提升生物疫苗研�(fā)生產(chǎn)能力,引�(lǐng)帶動疫苗�(chǎn)�(yè)做強(qiáng)做大� |
(來源:智研咨詢�
鑒于人血白蛋白具有供�(yīng)緊張,潛在血液病毒風(fēng)險等行業(yè)痛點,國�(nèi)外學(xué)者及企業(yè)一直致力于利用基因工程技�(shù)研究開發(fā)重組人血白蛋�。其中禾元生物利用自己的專利技�(shù)平臺——水稻胚乳�(xì)胞生物反�(yīng)器高效重組蛋白表�(dá)平臺(OryzHiExp)成功開�(fā)出了植物源重組人血白蛋�OsrHSA,與市售人血白蛋白具有相同的氨基酸組成及�(jié)�(gòu)特征,作用功能完全一��禾元生物的輔料級植物源重組人血清白蛋白OsrHSA�通過中國CDE藥用輔料備案F20180000305,同時取得FDA批準(zhǔn)DMF文件,DMF No.�029648(IV型)�藥用注射�已完�II期臨床達(dá)到主要臨床研究終點,目前也已�(jīng)�(jìn)�全球多中�臨床III期的試驗階段�
禾元生物�植物源重組人血清白蛋白OsrHSA來源于水�,可杜絕傳播血源性病毒的潛在�(fēng)�,比血漿來源的人血清蛋白更安全;同�,人類接觸和食用大米(水稻)具有幾千年歷�,與水稻�(nèi)源蛋白具有長期接觸史,對稻米的雜�(zhì)蛋白具有很高的耐受性和相容�,免疫原性較�,比其他表達(dá)體系更安全�由于禾元生物�輔料級人血清白蛋白不來源于血�,因此完全不含有血液蛋白殘留,例如血液中常見的免疫球蛋白,它的存在在藥用輔料中將成為潛在致敏源,同時�可能對藥品制劑產(chǎn)生影響的�(fēng)�。雖然市售天然蛋白利用純化工藝將其大部分去除,但仍有一定殘��禾元生物�OsrHSA使用IgG ELISA檢測�沒有檢出IgG殘留(圖2�
�.ELISA法檢測市售產(chǎn)品與OsrHSA免疫球蛋白(IgG�含量測定
(注:上�BSA�HSA為常見市售產(chǎn)品)
植物源重組人血白蛋�OsrHSA與人血白蛋白對比試驗表明,在細(xì)胞培�(yǎng)、藥用輔料等方面與血源人血白蛋白效果相�(dāng),且由于OsrHSA比血源人血白蛋白純度高,質(zhì)量穩(wěn)�,在安全性方面優(yōu)于血源人血白蛋白。植物源重組人血白蛋白OsrHSA替代血源人血白蛋白用于藥物的研發(fā)和生�(chǎn),尤其是用于藥用輔料,不僅有助于企業(yè)徹底擺脫血液制品安全風(fēng)險高、供�(yīng)緊張的局�;同時,其利用基因工程技�(shù)生產(chǎn),工藝穩(wěn)�,參�(shù)可控,各批次均一�(wěn)�,便于生�(chǎn)企業(yè)控制工藝條件,提升產(chǎn)品質(zhì)量及市場競爭力,也方便藥政部門的有效監(jiān)�,保障市場良好發(fā)��
參考文�(xiàn)